Tıpın Kara Lekesi: Talidomid Faciası ve Etkileri

Bir ilaç düşünün, kendisi “teratojenik etkiye sahip” ve başta kendi çocuğunuz olmak üzere dünya çapında bir faciaya neden oluyor. Öyle bir ilaç ki bu, öldürmüyor ama kendisinden yarım asır sonrasındaki bilim insanlarına bile araştırma konusu oluyor. İşte tam bugün size korku filmlerini, gerilim dolu belgeselleri aratmayan bu ilaçtan ve bu ilacın teratojenik etkisinden bahsedeceğim.

Fakat öncesinde, bilmeyenler için bahsetmek istediğim bir kavram var: Nedir bu “teratojen”?

Teratojen, kendisine maruz kalındığında fetüste yapısal bozukluğa ve anomalilere neden olan etken bir maddedir. Gebelikte anne adayı teratojene maruz kaldığında, bebekte kalıcı işlev veya şekil bozukluğu meydana çıkar. İşte bu tarz teratojen kaynaklı etkilere “teratojenik etki” ya da “teratojenezis” denilir.

Talidomid (Bileşik)

Yukarıda bileşiği verilen ve dünya genelinde 1957-1961 yılları arasında adeta bir faciaya neden olan talidomid, Chemie Grünenthal isimli Alman bir ilaç fabrikası tarafından 1950li yıllarında keşfedildi. İlacın en başta immünomödülatör, yani bağışıklığı destekleyen ilaçlar kategorisine girilebileceği düşünüldü. Bağımlılık yapmayan ve toksik olmadığı belirtilen talidomid 1957 yılında piyasaya sürüldü. O dönemde, sabah bulantılarını sık sık yaşayan hamile kadınlar arasında, bulantılara iyi geldiği gerekçesiyle popülerlik kazanan talidomid, dünya genelinde dağıtılmaya başlandı. Fakat dünya genelinde öyle bir facia yaşandı ki, ilaç 1961 yılında piyasadan kaldırılmak durumunda kaldı(1). Belirtmek isterim ki, Almanya’da adına enstitü kurulan ordinaryüs profesörü doktor Süreyya Tahsin Aygün, dönemin sağlık bakanlığını uyararak ilacın ülkeye girişini engellemiş ve kendisi sayesinde Türkiye’de hiçbir çocukta talidomide bağlı teratojenik etkiler gözlemlenmemiştir.

Talidomid ve talidomidin neden olduğu teratojenik etkilere gelirsek, yapılan araştırmalarda hamile kadınların hamileliklerinin 20. ve 36. günleri arasında aldıkları talidomidin çoklu doğum kusurlarını meydana getirdiği gözlemlenmiş, tek bir talidomid tabletinin (50 mg) bile doğum kusurlarını ortaya çıkartmak için yeterli olduğu belirtilmiştir(2).

Döllenmenin 20. ve 24. günleri arasında alınan talidomid, eksik dış kulak kusurunu oluştururken; 24. günden sonra talidomid alımı, iç kulakta hasar, kulak deformasyonu, oküler anomaliler ve üst ekstremitelerde (üst uzuvlar) hasara veya kalça çıkığı gibi çoklu fenotiplere neden olmuştur(2). Alt ekstremitelerde(alt uzuvlar) hasar, 27. günden sonra ilacın nispeten geç alımında görülmüştür(2). Talidomid iki tür uzuv kusuruna neden olmuştur: amelia ve phocomelia. Amelia uzvun tamamen yokluğudur ve phocomelia, herhangi bir veya daha fazla ekstremitede uzun kemiklerin eksikliği veya tamamen yokluğu yanında el veya ayakların (ya da benzeri yapıların) doğrudan gövdeye bağlı bulunmasıdır(3).

Talidomid Yüzünden Phocomelia Gelişen Bebekler

Talidomid kullanımı yüzünden omuz ve kalça eklem noktalarında kusurlar bildirilmiştir(4). Anotia (dış kulakta şekil bozukluğu), dış kulakta hafif kusurlar ve işitme kaybı gibi kulak kusurları da çok sık gözlenmiştir (2,5,6).

Oküler anomaliler arasında uveal kolobom(göz tabakasında delik), glokom(göz tansiyonu) ve mikroftalmi(gözün aşırı küçük olması) vardır. İç organlarla ilgili olarak, böbrek kusurları, kalp bozuklukları ve yapısal göğüs bozuklukları sıklıkla gözlenmiştir (4,7,8). Yüz felci ve yüz asimetrisi de yaygın olarak belirtilmiştir (4,6). Talidomidin de potansiyel olarak yüz kaslarını ve yüz sinirlerini etkilediği bildirilmiştir (2,4,6). Otizm ve zihinsel engellilik de rapor edilmiştir (4,6,9).

Uveal Kolobom

Talidomide bağlı doğum kusurları olan bebeklerde ölüm oranı % 30-% 40 olarak bildirilmiştir. Talidomid birçok bebekte anüs ve diğer gastrointestinal bozukluklara neden olarak erken ölüme sebebiyet vermiştir (4,10). Ek olarak, talidomid bilinmeyen sayıda düşüklere neden olmuştur. Tahmini verilere göre ise doksan binin üzerinde düşük olduğu varsayılmaktadır.

Talidomid faciasından ardından, talidomidin teratojenik etkilerinin altında yatan mekanizmayı açıklamak için birçok model ve teori önerilmiştir. Aslında, 1960'lardan bu yana, krondrojenez, DNA interkalasyonu, sinir ve sinir tepesi hasarı, vitamin metabolizması antagonizması ve hücre adezyon molekülleri üzerindeki etkileri dahil olmak üzere 30'dan fazla model önerilmiştir (11). Bunlardan bazıları talidomid faciasında doğup sağ kalan hastalarda bazı zararları açıklayabilmesine karşın; talidomid embriyopatisinin tüm hasarını, değişkenliğini ve zamana duyarlı doğasını açıklayan kesin etki mekanizması hakkında devam eden tartışmalar devam etmektedir.

Günümüzde talidomid her ne kadar piyasada satılmakta olsa da, hamilelerin kullanmaması adına ilaç kutularına büyük harflerle uyarılar yazılmaktadır.

Dilerim ki bir daha böylesine üzücü, yıkıcı ve tıp tarihinin kara lekesi durumuna gelecek facialar yaşanmaz.

KAYNAKÇA:

1. Lenz, W, Knapp, K. Thalidomide Embryopathy. Arch Environ Health. 1962, 5: 100-5

2. Vargesson N. Thalidomide-induced teratogenesis: history and mechanisms. Birth Defects Res. Part C Embryo Today Rev. 2015;105:140–156. doi: 10.1002/bdrc.21096. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

3. Van Tıp Dergisi: 18 (3):159-162, 2011

4. Newman C.G. Clinical observations on the thalidomide syndrome. Proc. R. Soc. Med. 1977;70:225–227. doi: 10.1177/003591577707000403. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Miller M.T., Stromland K. Teratogen update: thalidomide: a review, with a focus on ocular findings and new potential uses. Teratology. 1999;60:306–321. doi: 10.1002/(SICI)1096-9926(199911)60:5<306::AID-TERA11>3.0.CO;2-Y. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Smithells R.W., Newman C.G. Recognition of thalidomide defects. J. Med Genet. 1992;29:716–723. doi: 10.1136/jmg.29.10.716. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7. Smithells R.W. Thalidomide and malformations in Liverpool. Lancet. 1962;279:1270–1273. doi: 10.1016/S0140-6736(62)92367-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

8. Miller M.T., Stromland K.K. What can we learn from the thalidomide experience: An ophthalmologic perspective. Curr. Opin. Ophthalmol. 2011;22:356–364. doi: 10.1097/ICU.0b013e3283499f24.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

9. Miller M.T., Stromland K., Ventura L., Johansson M., Bandim J.M., Gillberg C. Autism associated with conditions characterized by developmental errors in early embryogenesis: A mini review. Int. J. Dev. Neurosci. 2005;23:201–219. doi: 10.1016/j.ijdevneu.2004.06.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

10. Spouge D., Baird P.A. Imperforate anus in 700,000 consecutive liveborn infants. Am. J. Med Genet. Suppl. 1986;2:151–161. doi: 10.1002/ajmg.1320250619. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

11. Stephens, TD, Bunde, CJ, Fillmore, Bj. Mechanism of action in thalidomide teratogenesis. Biochem Pharmacol. 2000, 59: 1489-99.